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分子砌塊一般指藥物分子砌塊，主要用于藥物研發(fā)以及有機方法學(xué)中目標化合物的合成，它們是組成藥物分子的重要片段，其之于藥物小分子，猶如磚瓦之于房屋，實現(xiàn)了新藥發(fā)現(xiàn)階段質(zhì)的變化。分子砌塊的分子量一般小于300，屬于藥物小分子的上游合成原料，也是新藥研發(fā)的創(chuàng)新源頭之一。在藥物研發(fā)初期，大量的分子砌塊經(jīng)過多樣性組合，繼而不斷的合成嘗試，可以得到一系列苗頭化合物或先導(dǎo)化合物，通過對分子砌塊上的基團或分子砌塊本身進行替換或改造，優(yōu)化出較為理想的活性小分子?？梢哉f豐富的分子砌塊產(chǎn)品庫就是藥品研發(fā)“建造”過程中各種形狀的磚塊，只有足夠多、結(jié)構(gòu)足夠新穎的分子砌塊才能有更大的機會成功研發(fā)出藥效好、毒性低的理想化合物。
分子砌塊的誕生：21世紀應(yīng)運而生
新藥研發(fā)一直被認為是高風(fēng)險、高收益的活動，過去業(yè)界一直流傳著“雙十”的說法，意思是：新藥研發(fā)需要耗時十年，耗資十億美金。一般而言，一款新藥的研發(fā)流程包括以下幾個階段：探索階段，藥學(xué)研究階段，臨床前生物研究階段，臨床研究階段，以及臨床后的審批上市。20世紀90年代以來，大型藥企生產(chǎn)主要是應(yīng)用公司內(nèi)部組建研發(fā)團隊自行研發(fā)的模式，但是基于藥物研發(fā)的難度以及龐大的工作量，研發(fā)成本較高，且研發(fā)效率較低。進入21世紀，藥物研發(fā)需求及規(guī)模逐漸擴大，對于傳統(tǒng)的研發(fā)模式來說，新藥研發(fā)的成本在不斷增加，研發(fā)難度在不斷增大，這種趨勢使得藥物研發(fā)企業(yè)對結(jié)構(gòu)新穎、功能多樣的分子砌塊的需求持續(xù)增長，對純度、手性、單雜等要求也越來越嚴格。為了迎合市場的需要，藥物分子砌塊設(shè)計、研發(fā)和生產(chǎn)的專業(yè)化公司陸續(xù)開始出現(xiàn)。在藥物探索階段，藥企通過一次性購買數(shù)百甚至數(shù)千個分子砌塊產(chǎn)品，通過化學(xué)合成的方法得到目標小分子，后者進行體內(nèi)外活性測試，根據(jù)實驗結(jié)果對小分子結(jié)構(gòu)進一步優(yōu)化，如此反復(fù)，最終篩選出先導(dǎo)化合物或臨床前候選化合物。
分子砌塊的作用：縮短藥物研發(fā)時間
對于一個藥物分子的合成，從普通試劑出發(fā)可能需要10步或更多步驟，而從分子砌塊出發(fā)，則可以將中間步驟縮短至5步或更少；分子研發(fā)的時間也由原來的幾周縮短至1周甚至更短。為了最終研發(fā)出藥效好、毒性低的理想化合物，在前期需要合成大量的苗頭化合物或先導(dǎo)化合物供篩選，分子砌塊的應(yīng)用無疑可以大大減少藥物的化學(xué)合成時間。專業(yè)的分子砌塊設(shè)計、研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)的誕生，是醫(yī)藥行業(yè)專業(yè)化分工的體現(xiàn)，大大加速了藥物研發(fā)的進程。對藥物研發(fā)來說，分子砌塊的應(yīng)用可以大大提升藥物的研發(fā)效率；對于藥企來說，分子砌塊的批量購買可以有效的降低成本，減少研發(fā)前期投入的時間、人力、試錯等成本。
分子砌塊行業(yè)的發(fā)展：日新月異
相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球醫(yī)藥研發(fā)支出中有30%用于藥物分子砌塊的購買和外包。而全球醫(yī)藥市場保持穩(wěn)定增長，也意味著全球新藥的研發(fā)支出持續(xù)保持增長的態(tài)勢。分子砌塊行業(yè)是一個全球競爭的行業(yè)，供應(yīng)一般為品類豐富的綜合型供應(yīng)商或?qū)９┠骋活愋偷奶厣?yīng)商，國外的Sigma-Aldrich、Combi-Blocks和Enamine為全球分子砌塊行業(yè)的龍頭企業(yè)，市場占有率10%以上；Fluorochem和AstaTechInc等公司為第二梯隊企業(yè)，市場占有率1%-10%，為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)構(gòu)建品類多樣、結(jié)構(gòu)新穎的藥物分子砌塊產(chǎn)品庫。
國內(nèi)分子砌塊行業(yè)目前處于快速發(fā)展階段，隨著各品牌試劑研發(fā)能力的提升，逐漸沉淀了大量的砌塊類現(xiàn)貨產(chǎn)品或者積累了大量不同砌塊結(jié)構(gòu)的定制合成能力，如行業(yè)知名的藥石、皓元、畢得、阿拉丁四家上市企業(yè)均在分子砌塊方向上有長遠布局，這離不開中國新藥研發(fā)近年來的迅速發(fā)展，希望不久的將來，我們能看國內(nèi)頭部企業(yè)的崛起，在國際分子砌塊供應(yīng)體系上占領(lǐng)重要的地位。
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